Les vaccins à ARNm (Acide Ribonucléique messager) ont été propulsés sur le devant de la scène avec la pandémie, provoquant chez certains une foi inébranlable dans la désinformation, alors même que c’est, en partie, grâce à eux que nous avons contenu la propagation du COVID-19. Plus récemment, on leur a même découvert un potentiel en oncologie et l’on vient de prouver que les effets secondaires qu’ils provoquaient étaient dérisoires en comparaison à leurs bénéfices.
L’ARNm étant une plateforme technologique modulable, elle a continué à être investiguée par la recherche pour être orientée vers d’autres enjeux médicaux. Une équipe britannique et danoise vient justement de démontrer qu’elle pourrait sauver des milliers de victimes de morsures de serpents, en protégeant leurs muscles de l’action toxique du venin. Leur étude à propos de cette découverte vient d’être publiée le 24 novembre dans la revue Trends in Biotechnology.
Apprendre au muscle à se défendre lui-même
Le principe de la technologie ARNm diffère des vaccins classiques : elle fournit aux cellules des instructions génétiques pour produire une protéine ciblée (antigène), que le système immunitaire apprend ensuite à reconnaître et à neutraliser. En théorie, ce principe peut être appliqué à toute agression biologique, et non uniquement celles provoquées par des agents pathogènes (bactéries, virus), y compris les toxines de nature non infectieuse.
C’est cette intuition qui a guidé les chercheurs de l’Université de Reading et de la Technical University of Denmark dans leurs travaux. Ils se sont focalisés sur un serpent, le Fer-de-lance centro-américain (Bothrops asper), endémique d’Amérique centrale et du Sud. Réputé pour la dangerosité de sa morsure, son venin est particulièrement myotoxique (toxique pour les muscles) et détruit les tissus musculaires, causant une douleur intense et laissant souvent des séquelles permanentes à ses victimes.
Leur idée n’était pas de développer un produit pour neutraliser le venin (une tâche qui incombe aux antivenins), mais de protéger les muscles à l’endroit de la morsure, là où la toxine produite par le serpent attaque. L’équipe a utilisé un ARNm programmé pour produire un anticorps dirigé contre l’une des toxines connues du venin ; en l’injectant directement dans le muscle, ils ont transformé le tissu en source locale d’anticorps capables de bloquer la toxine avant qu’elle ne se propage.
Les essais se sont avérés concluants, comme l’explique le professeur Sakthi Vaiyapuri, auteur principal de l’étude : « Nous montrons pour la première fois qu’on peut protéger un muscle avec de l’ARNm lorsque le venin commence à l’attaquer. Cela change la donne pour les morsures de serpent, en particulier pour ces dégâts locaux que les antivenins ne parviennent pas à limiter ».
Chez les souris qui ont été utilisées pour les tests, les anticorps protecteurs apparaissent dans un délai assez court (12 à 24 h) après l’injection. Une seule injection est suffisante pour protéger le muscle pendant au moins deux jours. Dans les zones rurales où vit principalement ce serpent, la possibilité d’avoir un muscle protégé durant quarante-huit heures réduirait drastiquement la destruction tissulaire qui survient en attendant l’antivenin.
Renforcer l’action des antivenins là où ils n’agissent pas
Les antivenins contre la morsure du Fer-de-lance centro-américain sont déjà disponibles et neutralisent efficacement les toxines une fois qu’elles sont dans la circulation sanguine. Le problème réside dans leur faible pénétration tissulaire, car ils n’ont quasiment aucune action sur les tissus locaux qui sont profondément endommagés dès l’instant de la morsure.
Des lésions musculaires autour du point de morsure, où la toxine dégrade les membranes cellulaires, fait éclater les fibres et laisse derrière elle des paquets de tissu mort, qui finissent par provoquer des handicaps à vie. C’est pourquoi cette technologie pourrait venir en complément des antivenins, sans les remplacer.
L’ARNm : un outil antitoxique programmable ?
Le professeur Andreas Laustsen (Technical University of Denmark) a tenu à expliquer que la plateforme ARNm pourrait être utilisée à d’autres fins. « Nous avons testé ce traitement sur un venin de serpent, mais cette technologie pourrait être encore plus utile dans d’autres situations où les toxines agissent progressivement. Par exemple, elle pourrait aider à bloquer certaines toxines bactériennes libérées lors d’infections », explique-t-il.
Comme l’ARNm peut « éduquer » les tissus à se défendre seuls, il serait possible, dès lors, de la programmer comme on le souhaite, comme un traitement sur mesure. On pourrait alors, potentiellement, créer des antidotes spécifiques à différentes toxines (animales ou microbiennes) à partir du moment où l’on connaît l’anticorps qui sait les neutraliser.
Comme toute nouvelle méthodologie, elle comporte néanmoins ses limites, dont les chercheurs sont parfaitement conscients. Le traitement testé ne neutralise qu’une toxine bien précise, ce qui laisse toutes les autres actives ; la réponse immunitaire locale met du temps à s’installer, ce qui limite son usage strictement après la morsure ; et le fait que l’ARNm doive être conservé au froid complique fortement son déploiement dans les zones reculées où se produisent la majorité des envenimations.
Rien qui ne décourage cependant le Professeur Vaiyapuri, auteur principal de l’étude, qui conclut : « Nous devons désormais étendre cette approche pour cibler plusieurs toxines du venin, résoudre les défis de stockage pour les zones rurales et assurer une production d’anticorps plus rapide dans les tissus ».
Un immense chantier reste donc à abattre pour l’équipe si elle souhaite faire passer son prototype au stade d’outil thérapeutique, généralisable et utilisable dans des contextes variés. Il faudra aussi, étape indispensable, lancer les premiers essais (Phases I, II et III) sur l’être humain, car les données obtenues avec les souris ne suffisent pas pour anticiper la réaction d’un muscle humain à l’ARNm. Seule une véritable évaluation clinique rigoureuse permettra de confirmer ou d’infirmer ce potentiel antitoxique (doses, tolérance à l’administration, durée exacte de protection, production d’anticorps, etc.) et c’est seulement à cette condition que la viabilité du traitement sera avérée. Les détracteurs « anti-ARNm » pourront toujours continuer à s’indigner, la science n’a jamais réellement eu la patience d’attendre l’aval des sceptiques pour progresser, et c’est tant mieux.
- Une équipe britannique-danoise montre qu’un ARNm injecté dans le muscle peut y déclencher la production locale d’un anticorps capable de limiter les dégâts causés par le venin du Bothrops asper.
- Cette approche complète les antivenins existants en protégeant les tissus proches de la morsure, là où les sérums classiques agissent mal.
- La technique reste expérimentale et doit encore passer par des essais cliniques complets pour vérifier son efficacité, sa sécurité et sa faisabilité dans des conditions réelles.
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