Le cholestérol est un lipide essentiel à la vie : il participe à la construction des membranes cellulaires et permet la synthèse de la vitamine D, de la bile ainsi que de certaines hormones clés (comme le cortisol, la testostérone ou les œstrogènes). Il circule dans le flux sanguin via des véhicules lipoprotéiques, principalement les LDL (lipoprotéines de basse densité) et les HDL (lipoprotéines de haute densité). À la fin des années 1970, un dogme binaire s’est imposé, qualifiant le LDL de « mauvais cholestérol » et le HDL de « bon cholestérol » en raison de ses présumées vertus protectrices.
Toutefois, plusieurs études ont démontré qu’un haut taux de HDL était lui aussi associé à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire. En réalité, un excès de l’une ou l’autre de ces lipoprotéines peut poser problème. Le LDL est néanmoins demeuré, depuis 50 ans, la cible thérapeutique prioritaire puisque sa diminution réduit le risque d’accidents cardiovasculaires (infarctus du myocarde ou accidents vasculaires cérébraux, par exemple) de manière causale et proportionnelle à la baisse obtenue. Actuellement, les traitements les plus prescrits pour faire chuter les taux de LDL restent les statines, dont les bénéfices sur le long terme sont largement éprouvés, même si une part non négligeable de patients y présente une intolérance ou une réponse insuffisante.
Même s’il existe des alternatives pour ces personnes-là, leur prescription est nettement plus encadrée, notamment en France. Des cas réfractaires pour lesquels une équipe coordonnée par le Cleveland Clinic Coordinating Center for Clinical Research (États-Unis) a testé une autre approche : une thérapie baptisée CTX310, qui modifie le code génétique des cellules du foie. Les premiers résultats, publiés le 28 août dans la revue New England Journal of Medicine, sont très positifs : chez les personnes ayant reçu la dose de CTX310 la plus élevée, ils ont observé une réduction du LDL de plus de 52 %, maintenue sur 12 mois après une seule injection.
Une thérapie expérimentale inspirée d’une anomalie de l’ADN
Certaines personnes naissent avec une mutation génétique qui réduit la production d’une protéine fabriquée par le foie appelée ANGPTL3, qui joue un rôle central dans le métabolisme des graisses sanguines. Leur organisme traite plus efficacement les lipides dans la circulation sanguine, ce qui maintient leur taux de cholestérol LDL et de triglycérides (réserve d’énergie pour l’organisme, nocifs lorsqu’ils sont trop élevés) à des niveaux naturellement bas. Aucune pathologie n’a été associée à ce profil génétique, ce qui a donné aux chercheurs l’idée de le répliquer chez des patients qui n’en bénéficient pas.
Ainsi est née l’idée du CTX310, qui reproduit artificiellement cette mutation après l’injection. Lors de l’essai clinique de phase 1a, 15 patients réfractaires aux traitements conventionnels ont reçu une perfusion intraveineuse à différentes doses. L’un d’entre eux est malheureusement décédé 179 jours plus tard, mais les chercheurs n’ont trouvé aucun lien avec le CTX310. Pour les 14 autres, aucun effet indésirable grave n’a été relevé, bien au contraire : lors des douze mois de suivi, le bilan lipidique des participants s’est nettement amélioré.
Chez les quatre participants traités à la dose maximale, la production de la protéine ANGPTL3 a reculé de 78,6 % en moyenne, ce qui s’est traduit par une chute de 52,5 % du cholestérol LDL et de 47,8 % des triglycérides. « Pour les patients atteints de dyslipidémie, pouvoir neutraliser un gène hépatique en une seule prise, en mimant les mutations naturelles qui protègent du risque cardiovasculaire, représente une opportunité thérapeutique exceptionnelle », soulignent les chercheurs. Aussi encourageants soient-ils, ces résultats restent cependant préliminaires et n’ont été obtenus que sur une très faible cohorte.
C’est l’objectif de la phase 1a d’un essai : prouver que le traitement est sûr et établir les dosages auxquels il faut l’administrer. Le CTX310 a bien rempli ces deux conditions, mais pour qu’il soit un jour développé comme véritable traitement, il faut qu’il démontre le même potentiel sur un échantillon de personnes plus large et diversifié. C’est là tout l’objectif de la phase 1b, déjà en cours, au cours de laquelle les chercheurs administrent une dose fixe à des patients (la plus élevée de la phase 1a) regroupés selon la nature lipidique de leur trouble. Si elle est validée, ensuite viendront les phases 2 et 3, un parcours d’essais cliniques de longue haleine pouvant durer plusieurs années, à l’issue duquel la FDA (Food and Drug Administration) donnera, ou pas, son approbation pour que le CTX310 soit commercialisé.
- Une nouvelle thérapie génique, CTX30, réduit de 52,5 % le mauvais cholestérol LDL après une seule injection.
- Les résultats préliminaires d’un essai clinique montrent des améliorations significatives sans effets indésirables graves.
- Le traitement nécessite encore des études à plus grande échelle pour évaluer son efficacité et obtenir une approbation réglementaire.
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