Depuis une dizaine d’années, le neuroscientifique Sergiu Pașca et son laboratoire de Stanford perfectionnent une technique qui consiste à cultiver des organoïdes cérébraux humains, de minuscules amas de tissus nerveux obtenus à partir de cellules souches, destinés à être transplantés dans des cerveaux de rongeurs. En 2022, ils en avaient déjà greffé dans des cerveaux de rats nouveau-nés et les neurones humains avaient survécu. En grandissant, ils s’étaient même reliés en circuits cérébraux fonctionnels avec leurs voisins murins.
Quatre ans plus tard, l’équipe de Pașca vient de franchir un cap supplémentaire : ils ont empêché le cortex cérébral de souris de se développer avant leur naissance pour y injecter des organoïdes humains. Trois mois plus tard, ils ont constaté que ces derniers s’étaient étendus dans la boîte crânienne des souris, jusqu’à représenter plus de 90 % de leur espace cortical, là aussi, en formant des réseaux neuronaux fonctionnels et connectés jusqu’à la moelle épinière des animaux. Les résultats de cette expérience ont été publiés le 16 septembre dans la revue Nature.
Si ces travaux touchent des frontières éthiques sensibles, rappelons avant tout que leur potentiel médical est impressionnant. Ce nouveau protocole de culture aidera peut-être un jour à développer des traitements contre des maladies complexes, comme la schizophrénie, différents types de démence, l’épilepsie ou l’autisme.
Une greffe d’un nouveau genre
Pour que le tissu puisse s’installer chez les souris, l’équipe a supprimé génétiquement une protéine, baptisée ESCO2, lorsqu’elles étaient encore à l’état d’embryons. Indispensable à la division des cellules qui donnent naissance au néocortex et à l’hippocampe, sa suppression fait que ces populations cellulaires ne prolifèrent jamais et que les deux structures cérébrales ne voient pas le jour.
Les souriceaux sont donc nés avec un crâne à moitié vide, mais ont malgré tout survécu parce que certaines régions sous-corticales étaient intactes, celles prenant en charge les fonctions vitales. L’équipe a aussi dû rendre ces souris immunodéficientes : sans cette précaution, leurs défenses naturelles auraient immédiatement attaqué les cellules humaines destinées à être greffées.
C’est dans cette cavité qu’ont été injectés les organoïdes corticaux humains, lorsque les petits étaient âgés de deux jours. Les semaines suivantes, les greffons se sont raccordés à leurs vaisseaux sanguins et ont étendu leurs neurones à travers leur système nerveux. Six mois après l’opération, les souris dites « xénocorticales » se comportaient comme des souris normales ; seuls de légers déficits de mémoire et une démarche un peu plus prudente, probablement liée à une coordination motrice fine légèrement altérée, les distinguaient de leurs congénères intactes.
Cerise sur le gâteau : dans le tissu humain greffé s’étaient développés des neurones de Von Economo (NVE), des cellules géantes qui n’avaient jamais été obtenues en culture. Très rares (elles représentent environ 1 neurone cortical sur 90 000) on ne les retrouve dans le règne animal que chez les mammifères au cerveau volumineux et à la vie sociale complexe : grands singes, éléphants, dauphins ou baleines.
Chez l’humain, elles sont situées dans des régions cérébrales impliquées dans la conscience sociale et la prise de décision, comme le cortex cingulaire antérieur ou le cortex fronto-insulaire. Lorsqu’elles montrent des signes de dégradation, c’est l’un des premiers marqueurs du développement de la DFT (démence fronto-temporale), une pathologie provoquant de graves troubles de la personnalité et du comportement.
Leur présence dans le cerveau de ces souris ouvre ainsi une piste de recherche fondamentale inédite : pour la première fois, il serait possible d’étudier les NVE sur un organisme vivant.
Dans la droite lignée des plus grandes victoires médicales
Pașca voit même plus loin : en prélevant des cellules sur des patients atteints de DFT, d’autisme sévère, d’épilepsie ou de schizophrénie, puis en les reprogrammant en organoïdes corticaux pour les greffer dans ces mêmes souris, son équipe pourrait observer comment ces pathologies altèrent les circuits cérébraux humains dans un système nerveux fonctionnel.
L’objectif étant, in fine, de tester des traitements médicamenteux sans avoir besoin de passer par des essais cliniques sur l’humain. « Ces modèles animaux offrent une occasion unique d’étudier comment des altérations des circuits cérébraux humains se manifestent dans un système nerveux intact », précise-t-il. Sa collègue, Ilary Allodi (neurobiologiste à l’université St Andrews, qui a commenté l’étude) suggère même que ces souris pourraient, en plus de servir à observer le développement de maladies, être utilisées comme des éprouvettes biologiques vivantes. « C’est comme si la souris servait d’incubateur », explique-t-elle. Si la formule a de quoi faire bondir les défenseurs des droits des animaux, ils ne doivent pas oublier, au passage, que sans les décennies d’expérimentation sur les rongeurs, une bonne partie d’entre eux ne serait pas en vie. Vaccins contre la poliomyélite, le tétanos, la rougeole ou la diphtérie ; traitements contre la tuberculose ou contre le diabète ; chimiothérapie ou trithérapie contre le VIH… Autant de formidables avancées médicales que nous devons à l’expérimentation animale, dont les souris xénocorticales ne sont qu’un récent prolongement : Pașca reprend simplement le flambeau, avec dans son collimateur des pathologies que la médecine n’a jamais su guérir.
- Des chercheurs de Stanford ont greffé un cortex cérébral humain dans des souris, permettant des connexions neuronales fonctionnelles.
- Cette technique pourrait révolutionner le traitement de maladies neurologiques comme la schizophrénie et l’épilepsie.
- Les souris xénocorticales pourraient servir de modèles vivants pour étudier les maladies humaines sans essais cliniques directs.
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